代目エスティマは2006年1月のデビュー。先進ミニバンの決定版を目指して開発された。ボディの全長と全幅はわずかに大きくなったが、全高を抑えている。空力特性に優れた先進イメージを持つスタイリッシュな外観デザインは、エスティマが初代モデル以来の伝統とするところだ。
ホイールベースの延長で広くなった室内空間は、開放的な造形と機能性の高さが特徴。センター配置のオプティトロンメーターが先進性を強調する。シート配置はセカンドシートが独立した2人掛けの7人乗りと、6:4分割可倒式の3人掛けを採用する8人乗りの設定がある。搭載エンジンは直列4気筒2.4リッターとV型6気筒3.5リッターの2機種。2.4リッターには無段変速のCVTが組み合わされ、新搭載の3.5リッターには6速ATが組み合わされる。ともにマニュアル車感覚の運転操作が可能なシーケンシャルシフトマチックを採用。
S-VSCやインテリジェントAFS、プリクラッシュセーフティ、ワイドビューフロント&サイドモニター、レーンキーピングアシストなど、各種の先進の安全装備を用意。カーナビはG-BOOKアルファに対応する大容量HDDナビをオプションで用意する。2007年6月には3.5リッター車が新試験モード(JC08)で超低排出ガス仕様の認定を受け、一部グレードのメーター色を変更。
2008年12月のマイナーチェンジで前後のデザインを変更したほか、クルーズコントロールを全車標準装着するなど装備の充実化を図った。2009年12月にはJC08モードへの対応を拡大したほか、カーナビを最新仕様に変更した。2010年9月にはアエラス(2.4L) をベースにした特別仕様車が設定された。